Die Gründung der Universität Paderborn als Gesamthochschule erfolgte am 1. August 1972, Baubeginn war bereits im Oktober 1972.

Bei der Gründung der Universität Paderborn mussten Institutionen zusammengefügt werden, die nach Geschichte, Selbstverständnis und Standorten höchst unterschiedlich waren. Der Gründungssenat der Hochschule mit seinem Gründungsrektor Prof. Dr. Broder Carstensen hatte daher ein beachtliches Arbeitspensum zu bewältigen. Es mussten für alle 17 Fachbereiche mit ihren insgesamt 87 Studiengängen an den vier Standorten Paderborn, Höxter, Meschede und Soest neue Studien- und Prüfungsordnungen erarbeitet werden. Der Senat entschied über die Größe der einzelnen Fachbereiche sowie über ihre materielle und personelle Ausstattung. Er erarbeitete Entwicklungspläne und legte die zukünftigen Forschungsschwerpunkte der Hochschule fest.

1975, drei Jahre nach der Gründung der Gesamthochschule Paderborn, beschloss der Gründungssenat eine Namensänderung. Statt „Gesamthochschule Paderborn“ sollte die Bildungseinrichtung nunmehr „Universität-Gesamthochschule Paderborn“ heißen. Das Recht, die Bezeichnung Universität zu tragen, wurde den Gesamthochschulen jedoch erst 1980 per Gesetz zugestanden, sodass die Gesamthochschule Paderborn erst am 1. Januar 1980 in Universität-Gesamthochschule Paderborn umbenannt wurde.

Die vom Land vorangetriebene Konzentration von Studiengängen ging auch an Paderborn nicht spurlos vorüber. In den 1980er Jahren wurden die Fächer Bauingenieurwesen/Architektur in Höxter und der Lehramtsstudiengang Sozialwissenschaften für die Sekundarstufen I und II eingestellt. Auch die Bedeutung und der Umfang einzelner Disziplinen haben sich seit der Gründung der Hochschule stark verändert. Lag 1972 der Schwerpunkt der Ausbildung noch auf den Geistes- und Ingenieurwissenschaften, so haben zwischenzeitlich die Bereiche Wirtschaftswissenschaften und Informatik die stärksten Zuwächse zu verzeichnen.

Nach Abschluss der Gründungsphase Mitte der 1980er Jahre wurde der Ausbau der Universität zügig weiter vorangetrieben. Die Zahl der Studierenden stieg von anfangs 4.400 im Wintersemester (WS) 1972/73 rasch an. Die ursprünglich vorgesehene Höchstgrenze von 6.000 Studierenden wurde bereits im WS 1976/77 erreicht und im Jahr 1999 sind mehr als 15.000 Studierende an der Universität Paderborn mit ihren Fachhochschulabteilungen in Höxter, Meschede und Soest eingeschrieben. 

Seit Anfang 2003 heißt die frühere Universität-Gesamthochschule Paderborn offiziell „Universität Paderborn“. Sie hat ihren Standort jetzt ausschließlich in Paderborn auf dem Campus an der Warburger Straße sowie im Gebäude an der Fürstenallee.

Die Umstrukturierungsphase der Jahre 2000 bis 2002 umfasste auch eine neue Gliederung der Hochschule in fünf Fakultäten: I. Fakultät für Kulturwissenschaften, II. Fakultät für Wirtschaftswissenschaften, III. Fakultät für Naturwissenschaften, IV. Fakultät für Maschinenbau und V. Fakultät für Elektrotechnik, Informatik und Mathematik. Eine noch stärkere Intensivierung der interdisziplinären Zusammenarbeit sowie eine Schärfung des Profils waren einige der wesentlichen Gründe für die tiefgreifenden Veränderungen. Die Abteilungen befanden sich bis Ende 2001 unter dem Dach der Universität und sind seitdem Teile der Fachhochschule Lippe und Höxter bzw. der Fachhochschule Südwestfalen.

Nach Änderungen der landesgesetzlichen Rahmenbedingungen wurde als bedeutende Neuerung ein Hochschulrat eingerichtet.

Auf seiner Sitzung am 25. April 2007 bestätigte der Senat der Universität den Hochschulrat. Die Universität war damit die erste Hochschule in Nordrhein-Westfalen, an der ein solches Gremium offiziell eingerichtet wurde. Der Hochschulrat nahm im Juni 2007 seine Arbeit auf.

Ebenfalls aufgrund der Gesetzesnovellierung wurde für die NRW-Hochschulen die Möglichkeit geschaffen, als Leitungsgremium weiterhin ein Rektorat zu wählen oder sich eine Präsidialstruktur zu schaffen. An der Universität Paderborn ist seit Anfang 2008 ein Präsidium im Amt.

Die 2010er-Jahre starten mit Campuserweiterungen – vor allem im Paderborner Stadtgebiet. Der Paderborner Campus nahe der Fürstenallee entwickelt sich durch die Forschungsgebäude ZM1 (2010) und ZM2 (2020) zu einem bedeutenden Standort für Innovation und Forschung in der Region. Außerdem entstehen weitere Labor-, Lern- und Arbeitsräume, unter anderem durch die Einrichtung des AStA Stadtcampus (2019). 2016 wird erstmals die Studierendenzahl von 20.000 überschritten.